新型光催化铱配合物杀伤肿瘤细胞

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-9-25] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

山东拓普生物工程有限公司

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2019年9月23日，中山大学巢晖教授团队联合英国华威大学Peter Sadler教授和法国PSL大学Gilles Gasser教授团队在Nature Chemistry上在线发表题为Targeted photoredox catalysis in cancer cells的文章，报道了一种新型肿瘤技术，通过使用光激活的铱配合物对肿瘤细胞的NADH辅酶发动光催化攻击，破坏其线粒体能量传递链，在常氧和乏氧环境均表现出优异的抗肿瘤活性，甚至有可能在治疗的同时为患者接种预防未来癌症复发和转移的癌症疫苗，扩大了肿瘤光治疗的适用领域。

为了获得对NADH具有良好催化活性的光敏剂，研究人员首先选择了对肿瘤细胞线粒体具有较好靶向性的铱配合物作为开发对象，通过对不同类型的铱配合物进行构效分析，通过减少环金属化配体（C^N）的数目构建了新型铱配合物，能够显著提高铱配合物的激发态氧化还原电位，对光催化还原性的NADH具有显著意义，同时可避免传统I 型光敏剂对氧气的强依赖性。而文中的研究系统中，在常氧条件下，化合物1对NADH的光催化速率达到100.4 h-1，在乏氧条件下，利用NADH，对细胞色素c的催化效率也达到了16.7 h-1。通过电子顺磁共振，研究人员捕获了NADH光催化反应过程中的单电子自由基NAD，从而验证了光致单电子转移到催化反应过程。进一步的计算化学研究表明，激发态的化合物1通过配体与NADH形成了-堆积的夹心结构，促进了激发态单电子转移过程。

基于上述实验结果，研究人员测试了化合物1对不同来源的肿瘤细胞株在常氧和乏氧环境下的光毒性，发现化合物1在常氧和乏氧环境下，均表现出良好的肿瘤光治疗活性，这也得益于磷光金属配合物在乏氧环境下具有磷光增强，激发态寿命显著延长的光学性质。细胞机理实验表明，该化合物能够靶向肿瘤细胞的线粒体，并在肿瘤细胞内部具有长的荧光寿命（——1000 ns）。经光激发后，能够显著降低配合物内部的NADH和ATP浓度，同时显著提高细胞内双氧水的浓度，导致肿瘤细胞发生凋亡和坏死。进一步的机制实验表明，光照能够诱导肿瘤细胞释放高迁移率组蛋白 （HMGB1），还能引起内质网中的钙网蛋白（Calreticulin）快速外翻到细胞膜上，这种凋亡细胞在体内可被免疫细胞识别和吞噬，由此可能激发机体产生抗肿瘤的免疫效应。

综上所述，本文的研究结果首次研究了光致氧化还原催化剂在肿瘤光治疗领域的应用。从单电子转移机理出发，构建了对肿瘤细胞内重要辅酶NADH具有高效光催化作用的金属铱配合物，而NADH与肿瘤生长和适应厌氧环境密切相关。由此说明了金属配合物具有优于传统光敏剂的优异性质，为肿瘤的高效光治疗提供了新策略和新方向。