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白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证方案修订
山东拓普生物工程有限公司
Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证方案
目录
1、概述
2、风险分析
3、参考文件
4、验证小组成员与职责
5、验证范围和验证时间计划
6、验证前准备
7、验证内容
8、偏差处理
9、验证结果评价
10、附件
验证报告
1 概述
盐酸半胱氨酸，是我公司小容量注射剂非最终灭菌产品，复方甘草酸铵注射液的主原料之一，要求遮光，密封，阴凉干燥处保存，该原料包装为：内包装为黑色塑料袋包装，外包装为黄色纸桶，成品为：内包装为：棕色安瓿瓶，外包装为白板纸盒包装。原料和制剂的保存条件均符合药典和相关质量标准要求，通过评估白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果，收集可靠的监测数据，为便于更加详细的追溯产品异常情况，最大程度的降低、控制中间影响因素对产品造成的质量风险隐患，全线紧扣GMP核心，保证持续稳定的生产出符合质量要求的产品。
2 风险分析
光照可加速药物的氧化，对一些光敏药物可引起光化降解，不仅降低了药物的效价，而且可产生变色和沉淀，严重影响药物质量，甚至增加了药物的毒性，盐酸半胱氨酸属于酸性氨基酸类药品，光照作为一项具体的风险影响因素，已按照现有的质量风险管理、生产管理、生产工艺、设施设备、生产环境、中间控制、原料供应商审计追踪等，进行了较为全面而详细的评估与评价并实施了相应的纠正预防措施控制该项风险，通过对制剂复方甘草酸铵注射液的质量设计，生产制造过程，质量控制过程，质量保证过程以及留样稳定性考察的回顾，一系列连贯数据分析，关键质控参数基本线性稳定，符合内控可接受标准，证实了原存在的实际风险项目在合理的纠正预防措施执行之后，风险可控，且未引入新的风险源。
非最终灭菌产品的质量风险控制中原辅料作为一项关键控制点，同样考察无菌工艺过程中可能造成终产品质量隐患的风险因素，因盐酸半胱氨酸在称量、配料等生产制造过程中，未对遮光措施进行专项评估，光照影响试验未具体实施，现在在原终产品工艺验证及相关风险评估评价成立的基础上，细化风险项目，在称量配制过程中，盐酸半胱氨酸在统一光照照度为500Lx的生产环境中最大暴露时间为30min，瞬间完成投料操作过程此过程忽略光照时间；浓配、稀配，灌封前阶段，药液均密封于316L不锈钢配液罐、缓冲罐与管道中，未接触日光灯照射，灌封阶段，生产设备采用AGF12/1-5ml立式灌装封口机，经4Q确认，生产能力为18000-30000支/小时，复方甘草酸铵注射液处方总批量 36万ml，规格为2ml，灌封环境中接受光照最大暴露时间为6h；接瓶至灭菌中产品接受光照环境最长时间为3h，终产品灯检在光照照度为1500Lx的监测环境下最大暴露时间为8～10s钟；包装阶段，产品接受500Lx光照环境最长时间为1h；综合计算制剂从称配到最小市售包装，最差条件光照时间总和约为11h，光照对终产品的质量存在风险，现通过三次连续的相关项目验证，根据现有分析最差水平的限值，证实预定的可接受水平。
3 参考文件
1 验证管理规程
2 风险管理规程
3 《药品生产质量管理规范》2010年版
4 《药品GMP指南》
5 《中国药典》2015版二部
4 验证小组成员及职责
组长：
姓名
部门
工作职责
质量检验部
负责起草验证文件
质量检验部
负责审核验证文件，监督验证方案的实施
生产技术部
负责审核验证文件，监督验证方案的实施
品质管理部
负责相关文件的审核、归档，确保验证工作照章进行
质量负责人
负责批准验证活动的执行
5 验证范围和验证时间安排
验证范围：有关白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证的一系列活动。
验证小组于 年 月 日至 月 日按验证方案进行验证。
5 验证前准备
5.1 文件确认
序号
文件名称
文件编码
存放地点
1
3
4
5
6
7
8
确认人/日期： 复核人/日期：
5.2 人员培训
序号
培训文件名称
编号
被培训人
培训情况
培训日期
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
合格□不合格□
5.3 设备、仪器、仪表确认：
序号
设备、仪器、仪表
编号
校验有效期
1
2
3
4
5
检查人/日期
复核人/日期
5.4 物料清单
生产用物料一览表
序号
物料名称
代码
供应商
报告单编号
检验结果
1
甘草酸铵
（甘草酸单铵盐S）
2
盐酸半胱氨酸
3
甘氨酸
4
无水亚硫酸钠
5
0.85%氯化钠溶液
6
活性炭
7
注射用水
8
低硼硅玻璃安瓿
9
说明书
10
彩盒
11
纸箱
检查人/日期
复核人/日 期
6 验证内容
6.1 原理
本验证是在复方甘草酸铵注射液整个生产制造过程中，从原辅料称配至制剂最小市售包装，计通过算，最差条件下暴漏在光照状态下样品的时间为12h，监测 期间样品的性状、PH、及盐酸半胱氨酸的含量，与原始物料盐酸半胱氨酸、24h梯度光照照度处理后的盐酸半胱氨酸，复方甘草酸铵注射液终产品比较，分析监测的检验数据，确定白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果。
6.2 验证要求
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证，要求连续监测三批复方甘草酸铵注射液及从属的盐酸半胱氨酸的相关控制项目， 3次结果必须符合规定，确保检验数据重现性。
6.3 样品的处理：
将盐酸半胱氨酸与复方甘草酸铵注射液，与经1500 Lx、 1000 Lx 、500 Lx、300 Lx，200 Lx进行24h光照处理后样品（光照强度允许误差为±100），送往化验室检测其性状、pH，含量。
6.4 验证可接受标准
性状：制剂 本品为无色澄明液体
原料 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；有臭。
pH值：制剂 6.2～6.8。
原料 1.5～2.0。
含量：制剂 含盐酸半胱氨酸为标示量的93.0～107.0%。
原料 含L-半胱氨酸盐酸盐（盐酸半胱氨酸）（C3H7NO2S·HCl）不少于98.5%。
6.5 检验记录
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果记录（一）
产品名称
复方甘草酸铵注射液
生产日期
规格
2ml
批号
检品名称
光照时间
检测项目
样品编号
光照强度（LX）
性状
pH
含量
1500
1000
500
300
200
盐酸半胱氨酸
24h
复方甘草酸铵注射液
24h
盐酸半胱氨酸
12h
复方甘草酸铵注射液
12h
盐酸半胱氨酸
检验人/日期
复核人/日期
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果记录（二）
产品名称
复方甘草酸铵注射液
生产日期
规格
2ml
批号
检品名称
光照时间
检测项目
样品编号
光照强度（LX）
性状
pH
含量
1500
1000
500
300
200
盐酸半胱氨酸
24h
复方甘草酸铵注射液
24h
盐酸半胱氨酸
12h
复方甘草酸铵注射液
12h
盐酸半胱氨酸
检验人/日期
复核人/日期
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果记录（三）
产品名称
复方甘草酸铵注射液
生产日期
规格
2ml
批号
检品名称
光照时间
检测项目
样品编号
光照强度（LX）
性状
pH
含量
1500
1000
500
300
200
盐酸半胱氨酸
24h
复方甘草酸铵注射液
24h
盐酸半胱氨酸
12h
复方甘草酸铵注射液
12h
盐酸半胱氨酸
检验人/日期
复核人/日期
结论：
通过连续监测三批复方甘草酸铵注射液、盐酸半胱氨酸，在正常白炽灯光照生产操作下与24h光照处理的下的性状，pH、含量，检验数据分析可得 3次结果均符合验证可接受标准，证实了正常生产条件光照不会对药液质量造成影响。
评价人/日期：
7 偏差处理
7.1 验证过程中未预计的问题、偏差、漏项，均应作为原始记录在记录中详细说明。
7.2 如有偏差或因故无法进行的试验，应进行分析，并由合理的解释说明。
7.3 当出现偏差时，由品质管理部经分析、确认偏差，执行偏差，执行偏差处理。
8 验证结果及评价
对验证结果进行综合评定的内容包括但不限于以下方面：验证试验结果是否符合标准要求；验证过程是否有偏差及对偏差的说明是否合理；验证试验是否有遗漏；是否需要进一步补充试验；验证记录是否完整。
9 附件
验证报告
验证过程及结果评审表
评审内容
评 审
验证试验是否有遗漏
是□ 否□
验证实施过程中对验证方案有无修改
有□ 无□
验证记录是否完整
是□ 否□
验证试验结果是否符合标准要求
是□ 否□
验证结果
验证结论及建议：
证小组组长： 日期： 年 月 日
验证报告
验证报告编号：
验证名称
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证报告
验证方案名称
白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证方案
方案编号
验证起止日期
结论： 按《白炽灯作用于盐酸半胱氨酸的影响效果验证方案》执行后，通过连续三批的检测数据表明，在最差条件的光照处理后检品检验值符合可接受标准，验证有效。
评价与建议：
评价：按相关批准的文件对连续三批的检测数据分析可得，原生产工艺可行生产过程中的日光灯照度500Lx下，对产品质量无影响。
建议：若生产公共条件及原辅料供应商不发生改变，该验证结果长期有效，若发生变化应考虑重新验证。
验证小组成员会签
批准
签名： 日期：
备注：
