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治疗多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的潜在药物靶点
山东拓普生物工程有限公司
Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd
该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略,为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。
多发性骨髓瘤(Multiple
myeloma,MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast
cancer,TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型,预计仅在美国,2018年两者合计将有大于7万例新增病例,并导致超过1.6万人死亡(American
Cancer Society 2018 Facts and Figures)。MM起源于恶性浆细胞增殖,
而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处,但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM,但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发,最终使治疗失败,因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。
26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点,但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2(DYRK2)是一个蛋白酶体调控激酶(X.
Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212
(2016))。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点,增强蛋白酶体活性;抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性,进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓(S.
Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018))。
近日,北京大学雷晓光教授、肖俊宇研究员及Dixon教授课题组发表最新合作研究成果“Inhibition of
Dual-Specificity Tyrosine-phosphorylation Regulated Kinase 2 Perturbs 26S
Proteasome-addicted Neoplastic
Progression”。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性,并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂,在细胞与动物水平该验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制,该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。