SPOP基因突变促进弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子机制

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，在我国其占所有恶性淋巴瘤的比例超过40%。在临床上属于侵袭性或中高度恶性淋巴瘤，因此受到广泛关注。在病理上，DLBCL可以分为活化B细胞来源（ABC）、生发中心来源（GCB）和少部分不能分类型三种。ABC型DLBCL来源于B细胞的浆母细胞阶段，基因病理学特征是NF-κB信号通路持续激活，从而导致细胞增殖活性和抗凋亡。

近些年的研究发现上述作用归因于癌细胞中的B细胞受体相关信号途径成员的基因突变导致。其中MyD88基因在大约30%的ABC型弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生激活突变。

来自复旦大学生命科学学院王陈继团队发表了题为“CRL3–SPOP ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling”的研究论文，解释了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中SPOP基因突变激活NF-κB信号通路并促进细胞增殖的分子机理。

课题组发现E3泛素连接酶SPOP可以通过一种非降解型泛素化修饰接头蛋白MyD88，抑制MyD88和激酶IRAK1组装成Myddosome复合体，进而抑制NF-κB信号通路。而在部分淋巴瘤中，SPOP发生失活突变，丧失对MyD88的泛素化抑制作用，最终导致NF-κB信号通路组成性激活。

另外，部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SPOP结合motif也会发生突变，使其与SPOP的相互作用消失，逃逸SPOP的负调控进而导致NF-κB信号通路组成性激活。

这项研究阐述了在弥漫性大B细胞淋巴瘤中发生在SPOP-MyD88互作界面上的双向突变可解除了SPOP对MyD88/NF-κB轴的负调节的致癌机理。为IRAK激酶抑制剂应用于SPOP突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向治疗提供了理论基础。