儿童肾母细胞瘤的遗传根源

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-12-9] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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许多成人癌症源于正常组织中突变细胞的克隆扩增，这些癌变前的扩增是由癌症相关联的体细胞突变引起的。那么儿童癌症呢？日前，维康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的科学家发现了儿童威尔姆斯肿瘤的遗传根源。威尔姆斯瘤，又称为肾母细胞瘤，是常见于儿童的一种肾癌。通过比较正常肾脏组织和肿瘤的基因组序列，研究小组确定了看上去正常的肾脏组织的斑块实际上携带着引起威尔姆斯肿瘤的DNA变化。

发表的研究揭示了儿童威尔姆斯瘤形成途径，即癌症可以在生命的最初几周内形成，即早期细胞获得与癌症相关的DNA修饰，并在肾脏发育期间增殖。了解癌症的根源有望改善治疗，并有助于防止威尔姆斯肿瘤的复发。这一发现为类似癌症早筛技术的开发打开了大门。

维尔姆斯肿瘤是一种主要影响五岁以下儿童的肾癌。虽然儿童肾癌很少见，但威尔姆斯肿瘤是最常见的类型，在英国每年约80例病例被确诊。十分之九的病例可以通过手术切除受影响的肾脏，同时进行化疗或放疗来治愈。通常这种癌症只影响一个肾脏，但有约10%的病例，两个肾脏都受到影响。据推测，维尔姆斯肿瘤的起因是在生命最初几周肾脏发育过程中一个细胞“出了问题”。

这项研究是首次将健康的肾脏组织与维尔姆斯肿瘤组织进行比较，并通过比较基因组来研究疾病的原因。研究人员从剑桥阿登布鲁克医院和伦敦大奥蒙德街医院收集了66个肿瘤和163个正常肾脏组织样本。维康桑格研究所的科学家对样品中的DNA进行了测序，得出了229个全基因组序列，对其进行了分析，以鉴定肿瘤组织与正常组织之间的遗传变化。

在三分之二患有维尔姆斯瘤的儿童中，发现正常肾脏组织和肿瘤组织都存在与疾病相关的DNA变化。这使得研究人员能够深入研究那些在显微镜下看起来正常的基因异常细胞。

科学家发现这些斑块是从单个异常细胞发育而来，其DNA的变化抑制了H19基因。正常情况下，H19的功能是保证细胞有序生长。这种特殊的DNA变化被称为表观遗传变化，即DNA代码的一部分对细胞来说变得“不可见”，而不是DNA序列的可遗传变化。这种表观遗传变化“关闭”了H19，并使细胞迅速成长为癌前病变的肾组织块，而维尔姆斯的肿瘤可以从这些组织块中产生。

来自维康桑格研究所的Tim Coorens是这项研究的第一作者，他说：“打个形象的比喻，威尔姆斯肿瘤就像是维护良好的土地上的孤立杂草，杂草具有出众的繁殖力。 现在我们知道我们需要寻找根已扎住的那一块土壤。如果我们除去那一块，杂草就不会返回”

为了防止复发，一般通过切除整个肾脏来治疗威尔姆斯肿瘤。大多数人在一个肾的情况下可以正常生活，但有10%的维尔姆斯肿瘤病例两个肾都受到了影响，完全切除肾脏会对患者的生活产生影响。

伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的儿科肿瘤学教授Kathy Pritchard-Jones说：“威尔姆斯肿瘤手术通常需要切除整个肾脏，以确保不会留下任何肿瘤。但一些儿童需要更精确的手术来保护他们的肾脏功能，特别是当他们的两个肾脏都有肿瘤或者有复发遗传风险时。这项研究帮助我们了解维尔姆斯肿瘤是如何形成的，并为存在潜在肿瘤风险的肾脏组织提供了标志物。我的希望在将来，可以开发出针对这些异常组织的治疗方法，而不必牺牲一个或两个肾脏。”

这些发现不仅改变了我们治疗威尔姆斯肿瘤的方法，也为将来这种癌症和类似癌症的筛查打开了大门。

这项研究的主要作者，来自维康桑格研究所和阿登布鲁克医院的Sam Behjati博士说：“发现威尔姆斯肿瘤的遗传根源，标志着我们对这种特殊癌症以及更普遍的儿童癌症的理解有了转变。我们的发现与此前对维尔姆斯肿瘤的认识大相径庭，此前我们从未想到能在正常的组织中找到癌症的根源。这项发现也为预防儿童癌症提供了思路。”