有效抑制胰腺癌发展的新型PGAM1变构抑制剂

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-6] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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发表论文题目为“An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究。该研究首次发现在胰腺癌中抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）具有显著的治疗潜力，其中在胰腺癌的多种临床前模型（原代细胞、原位植入模型、PDX模型等）中证实了PGAM1新型别构抑制剂（命名为：KH3）对胰腺导管腺癌具有显著的抑瘤作用。该工作为胰腺癌的精准治疗开启了“靶向抑制肿瘤代谢通路”的新篇章。

代谢异常是胰腺导管腺癌的主要特征之一，本研究发现PGAM1在胰腺导管腺癌患者 （PDAC）中高表达且与临床预后正相关。研究团队根据以往工作，通过共晶结构解析对先导化合物进行优化、改造，得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂KH3，其具有高选择性、高活性、低毒性等优势。KH3与PGAM1邻近底物结合口袋的别构位点相互作用，抑制3-PG向2-PG转化，显著降低PGAM1的代谢活性。

进一步研究发现KH3可显著抑制PDAC细胞系及原代细胞增殖，且抑制效果与PGAM1表达量相关。同时，研究人员也通过转录组学分析发现PGAM1抑制剂可协同抑制多个肿瘤代谢通路（i.e. Lipid metabolism）及肿瘤发生的经典通路（i.e. Hedgehog pathway），肿瘤代谢、发生通路的抑制程度也可提示药物应答效果。值得关注的是，KH3可在多个胰腺癌临床前模型中有效抑制肿瘤生长，特别是在PGAM1高表达模型中更为显著，且药物毒性可被耐受。这预示着PGAM1抑制剂具有转化为临床药物的巨大潜力，且抑制肿瘤代谢通路可作为胰腺癌未来治疗的重要方向。

值得一提的是，今年十月，周璐团队与上海交通大学医学院药理学与化学生物学系沈瑛副研究员以及上海中医药大学陈红专教授合作发表长文，同样是基于靶点PGAM1，率先报道PGAM1新型别构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖、耐药和转移等生物学活性的多重抑制作用，揭示通过别构调节PGAM1同时干预PGAM1的代谢酶活性和非代谢酶依赖的蛋白-蛋白相互作用的抗肿瘤药理学新机制。