揭示YY1调控TGFβ1转录在糖尿病肾病纤维化有重要作用

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-9-23] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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2019年9月18日，上海交通大学医学院及上海第六人民医院刘军力团队研究发现了在肾脏系膜细胞中Yin Yang 1（YY1）调控TGFβ1转录的分子机制，并开发了抗糖尿病肾脏纤维化的药物先导化合物。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，已经是糖尿病患者主要的致死原因之一。根据国家疾控中心等单位的研究结果，仅1990年至2013年期间，我国的糖尿病肾病致死病例已经激增了337% 。遗憾的是，目前在全世界临床用药中，尚缺乏直接针对糖尿病肾病纤维化病变的特效药物。TGFβ1被证明是抗糖尿病肾病纤维化的关键药物靶点。传统的策略主要通过抗体中和TGFβ1，但是该方法在临床实验中还尚未获得理想的结果。

作者通过分析大量临床样本，发现大约有20%-30%的糖尿病患者是糖尿病肾病的易感人群，这与前人报道一致。值得注意的是，相对于易感人群，其它糖尿病患者即使有近似的糖尿病病程、年龄和血糖水平，肾脏纤维化症状并不明显。因此他们提出科学假设：有未发现的肾脏保护因子可以抑制高血糖引起的肾脏纤维化。为了探究这种因子，刘军力博士等研发基于蛋白质谱的DNA/蛋白互作筛选技术，并发现了一种能够有效抑制肾脏纤维化的蛋白Yin Yang 1。通过细胞实验、组织特异性Yin Yang 1敲降小鼠和转基因过表小鼠实验，他们证明Yin Yang 1能直接结合TGFβ1的启动子并抑制其转录，继而有效缓解高血糖引起的肾小球纤维化。他们还分析了DN小鼠组织和临床样本，发现肾小球中Yin Yang 1的缺失与糖尿病肾病恶化密切相关。针对新发现的潜在药物靶点Yin Yang 1，刘军力团队设计了药物筛选平台，并通过高通量药物筛选和多种模型小鼠实验，发现并证实了一种天然小分子可以通过促进Yin Yang 1的表达，有效遏制糖尿病肾病的恶化。目前该研究成果已经申请两项国家发明专利。