深入解析髓母细胞瘤

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-9-11] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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髓母细胞瘤是好发于儿童的颅内恶性肿瘤，是中枢神经系统恶性程度最高的神经上皮性肿瘤之一。有人认为其发生是由于原始髓样上皮未继续分化的结果。这种起源于胚胎残余细胞的肿瘤可发生在脑组织的任何部位，但绝大多数生长在第四脑室顶之上的小脑蚓部。

髓母细胞瘤由原始神经干细胞演化而成，此类细胞有向神经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚叶肿瘤，是一种神经母细胞瘤，其位于后颅窝者又专称为髓母细胞瘤，后颅窝中线处的髓母细胞瘤来源于后髓帆中向外颗粒层分化的室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在，而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则发生于小脑皮质的胚胎颗粒层，这层细胞位于软膜下小脑分子层表层，此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这可能是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一，在大龄儿童及成人肿瘤主要来源于前者，而小龄儿童髓母细胞瘤则来源于后者。

髓母细胞瘤（medulloblastoma）是儿童中常见的恶性脑组织肿瘤，大约占儿童原发性脑肿瘤的20%。不过，肿瘤起始和复发的祖细胞身份仍然是难以捉摸的。

近日，辛辛那提儿童医院医学中心等机构的研究人员对髓母细胞瘤的小鼠模型进行单细胞测序，发现部分胶质祖细胞在肿瘤发展和复发期间增殖，这些细胞表达了OLIG2基因，似乎与脑瘤的不良结果相吻合。

研究人员利用10x Genomics的液滴法单细胞RNA测序技术，对SHH（Sonic Hedgehog）髓母细胞瘤小鼠模型中的细胞开展转录组分析。通过分析各个髓母细胞瘤细胞的转录组，他们发现表达OLIG2基因的胶质祖细胞发挥着肿瘤起始作用。

之后他们深入挖掘了肿瘤的细胞动力学，发现表达OLIG2（OLIG2+）的祖细胞有助于肿瘤发生，不过在成熟的髓母细胞瘤中基本保持休眠状态。另一方面，对于复发性或耐药性肿瘤，他们发现OLIG2+祖细胞再次富集。

“OLIG2+胶质祖细胞是关键的肿瘤起始细胞，可能对癌症疗法的设计具有重要意义，”作者在文中写道。这篇论文的资深作者是辛辛那提儿童医院的鲁青（Richard Lu）教授。

研究人员通过对SHH-MB亚型的分析发现，OLIG2表达的增强与患者存活率较差存在明显的关联。不过，他们并未在髓母细胞瘤的其他三个亚型中发现这种关联。

他们通过操控小鼠的神经祖细胞和敲除Ptch基因，构建了SHH-MB的小鼠模型。之后，他们在不同时间点收集了小鼠小脑细胞，并利用10x Genomics单细胞RNA-Seq技术开展分析。这些细胞的转录组聚类成九组，与免疫细胞和脑细胞类型相吻合。

通过追踪不同类型细胞的发育过程，研究人员观察到干性相关基因的表达随着时间的变化而不断上升和下降。“对于SHH髓母细胞瘤，我们证实了祖细胞的发育层次，并发现表达OLIG2的胶质祖细胞可作为肿瘤发作时的过渡扩增细胞（transit-amplifying cells），”作者写道。

研究团队通过敲除基因或降低其表达量来阻止或延迟小鼠的肿瘤进展。后续实验表明，OLIG2调控了染色质图谱，并激活了HIPPO-YAP和AURORA-A/MYCN等癌症促进网络，从而促进髓母细胞瘤的生长。

“OLIG2作为致癌信号激活因子以及肿瘤复发载体的功能作用表明，靶向OLIG2及其下游通路可以最大限度地减少治疗耐药性的发生并改善SHH-MB患者的预后，”作者总结道。