从偏差是什么到实例讲解再到处理时限问题

[所属分类:技术资料] [发布时间:2020-6-12] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

山东拓普生物工程有限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

2010版GMP的术语解释部分并没有关于偏差的明确定义，所以只能从GMP正文中寻找关于偏差的描述。

GMP第250条写到“任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录”。由此可见，偏差首先是一种偏离，偏离已批准的程序或标准（ICH Q7中的定义是Deviation-Departure from an approved instruction or established standard）。

这里所谓的程序和标准是指广义的程序和标准，不仅仅是指生产操作过程中的相关程序。从物料进厂开始，仓库有一系列的接收、取样流程，进行进厂检测后有物料的放行，仓储的过程中也有可能会有偏离，比如存储的环境与要求不一致等。

也不仅仅是指QC进行分析测试时的质量标准，生产工艺从某种程度上来说也是产品的技术标准，这份技术标准往往又以批记录的形式指导生产，同时还有一系列的操作规程的支持。

所有的这些偏离都有可能造成对产品质量的影响，所以需要偏差流程进行记录，并进行必要的评估，如果是系统性问题，还需要进行原因分析，以确定偏差发生的根本原因，并通过预防和纠正措施，消除问题发生的根源。

推荐一个个人觉得不错的偏差分类表格，列举了14大类的偏差情况以及举例，这个偏差分类表格出自“药品GMP指南2010-质量管理体系”部分，有些举例似乎不太恰当，将标以黄色补充说明：

产品污染和交叉污染－例如产品中引入了外来杂质；

人员偏差－调换岗位时未经培训考核即上岗；

设备仪器故障：生产中设备故障停机（故障停机应该具体问题具体分析，如果有对应的解决方法，则不应该一概而论是偏差），仪表超出校准有效期；

物料偏差：使用原辅料，包装材料时发现异常情况； 

生产工艺偏差：工艺参数超出预定范围；

生产环境偏差：洁净区压差超出范围；

物料标识偏差：漏贴标签或贴错标签或实用数与领用数发生差额

试验室偏差：标准溶液超出有效期；

计算机化系统偏差：基础数据设置错误（数据设置错误如果是在项目阶段，其实并不能算是偏差）；

质量状态管理偏差：错误的放行动作

追溯性偏差：生产过程中物料追溯有所缺失

变更控制偏差：更换直接接触产品的垫片材质没有走变更程序

未遵循与质量相关文件规定：违背了某个管理程序

记录填写偏差：记录涂改，修改前的数据不可辨读（不要忘记电子数据）

当然，上面的例子不可能包括所有的偏离的情况，具体问题需要具体分析，是否判定为偏差往往是很容易在业务部门与QA之间产生争议的地方。

2.WHO中不同偏差分级实例点评

WHO对于不同分级的偏差报告要求是不同的。

Minor Deviation

一般偏差

1.Skip of FEFO principle (first expired-first out) in raw material handling.

没有按照物料的先进先出原则发放原辅料；

点评：违反先进先出的原则更多影响的是业务上库存的水平，只要所发的物料在有效期内，没有发错或是投错料，对于产品质量是没有影响的，通常也不会影响后续的物料使用等流程。但是如果是因为计算机系统的问题，导致的违反FEFO原则，就另当别论了。

2.Balance out of tolerance used to determine gross weight of raw materials  upon reception.

在原辅料接收时所用的地称超出可计量可接受范围；

点评：接收时的称重与投料的称量对于称的精度要求不同，接收时的所称的毛重对于最终投料量并没有影响，由此可见，即使同样都是称，应用于不同的场合，对其维护的要求其实也是可以基于风险的，这也体现了笔者一再强调的一个原则，Validate for Intended Use。

3.Pressure differential out of established limits in class D washing area.

D级清洗区域的压差超出了规定的范围；

点评：注意关键词，D级区以及清洗区域，可能的污染对于待清洗的设备而言是可以接受的，一般情况下，清洗后的设备会要求密封保存，而且一般也不会直接在清洗区域存放，所以可以认为是一般偏差。

4.Inadequately trained personnel to perform warehouse cleaning activities.

从事仓库清洁工作的人员培训不充分；

点评：同样是人员培训，这个例子里的对于仓库清洁操作的培训与下面的例子中提到的无菌测试操作人员培训不足分级结果就明显不一样，仓库的清洁操作多数涉及到的是外包装，对于物料的质量影响往往有限。

Major Deviation

主要偏差

1.Use of unapproved reference standard to test an API or drug product.

采用没有被批准的对照标准品去测试活性成份或产品。

点评：产品是生产出来的，不是检测出来的，这里的前提应该是仅适用于质量检验过程中发现偏差，如果测试结果已经释放，并且被测的API或产品已经投放市场，分级有可能还会更高。

2.Inadequately trained personnel to perform sterility tests.

进行无菌测试的人员没有经过充分的培训。

点评：这条和上一条类似，应该仅限于测试阶段，没有充分培训的后果往往是造成假阳性或者假阴性，影响对产品质量的判断，但对于产品质量本身并没有影响。

3.Production started without line clearance.

生产开始前没有进行清线。

点评：个人觉得这里应该有一个前提，就是后清场是根据规程进行的，要是完全没有清场，带来的混淆的风险还是比较高的。

4.Filter integrity test has been carried out using equipment with no documented in stallation qualification completed.

过滤器完整性测试已经执行完成，但并没有文件化的证明，证明设备进行过安装确认。

点评：没有确认过的设备并不意味着产生的结果不可靠，但是偏差除了要考虑对产品质量的影响以外，还需要考虑对合规的影响。既然设备的确认是法规要求的活动，那么没有经过确认的设备从合规的角度而言是有重大的违背的。

5.Gross misbehavior of staff in a critical aseptic process.

在关键的无菌工艺过程中有严重的不当的人员操作。

点评：这个偏离的关键词在于关键的无菌操作，无菌工艺操作本来就有污染的高风险，这也体现了偏差与风险的有机结合。

6.Pressure differential out of established limits in aseptic fill areas.

无菌灌装区域压差超出了预先制订的标准。

点评：无菌真的是高风险，没有金刚钻，可不好揽瓷器活。

7.Operational parameter out of range for a parameter defined as non-critical.

一个定义为非关键的操作参数超出了规定的范围。

点评：非关键参数亦或是关键参数实际上是基于对产品和工艺的理解。

8.Untrained personnel responsible for segregating the approved and rejected raw material in the warehouse.

没有经过培训的人员负责在仓库中对于批准和拒绝的物料的区分。

点评：有风险，但是有可能不至于对最终产品的质量带来影响，因为在后续的发料过程中可能还会有额外的确认，风险的检出度较高，但同时这又或许是一个体系上的问题，所以判定为主要偏差。

Critical Deviation

关键偏差

1.Expired or rejected API component used.

过期的或者被拒绝的API被用于生产。

2.Sterilization record of product-contact material used in aseptic filling process not available or unacceptable.

无菌灌装工艺过程中，直接接触产品的物料灭菌记录不可获得或不可接受。

3.Incomplete inactivation stage of fermentation.

发酵工艺过程中灭活步骤不完全。

4.Temperature out of control limit during detoxification stage.

消毒过程中温度超出控制限。

点评：关键偏差的判断反而会相对容易些，基本上都是一些对产品质量有影响的偏离。

3.根本原因与CAPA

无论是5WHY亦或是鱼骨图法，最重要的一点就是坚持逻辑性与客观性，基于对产品工艺或设备的理解，做出最理性的判断，而不是领导说了算，这一点很重要。

最近在看一本介绍华为的书，书中提到一个观点，“谁来呼唤炮火？应该让听得到炮声的人来决策”。领导在必要的时候应该懂得充分的信任与授权，让一线的员工更多参与决策。

无论是5WHY法，还是鱼骨图法，找出根本原因的过程可以认为是纵向的深挖问题。找到根本原因之后，针对根本原因而制订的纠正活动，即所谓的Corrective Action（CA）。

比如前两天5WHY法中提到的机器超载停机的根本原因是杂质跑到润滑泵里去了，那么针对润滑泵所增加一个过滤网，就可以认为是针对根本原因的Corrective Action（CA）。

通过一系列的调查，找到根本原因后，对于调查过程中的一些关键的调查点，也不要忘记举一反三。举一反三所制订的预防事情再次发生的活动，即所谓的Preventive Action（PA）。

还用上面润滑泵的例子，对于同类型的有类似润滑泵的设备进行排查，确定是否需要加装过滤网就可以认为是Preventive Action（PA）。

制订PA的时候，也可以从人、机、物、法、环几个方面考虑。通过偏差的调查，可以看看类似的设备是否也有同样的情况；可以考虑一下偏差的影响批次是否仅限于发现偏差的当前批次，是不是还有其他批次也受同样的根本原因的影响；

同时，所谓的举一反三还包括对于类似的工艺流程的分析，比如一条包装线出现了密封不严的问题，同样采用热封原理的另一条包装线是不是也有类似问题；如果找出的根本原因是内包装材料的问题，那么这些内包装材料用于其他的包装线是否也有可能出现类似的问题等等.....

通过进一步的根本原因分析，有可能会导致偏差的分级发生变化，也有偏差调查了一圈却不能找到根本原因，无论是何种情况，偏差调查的过程应该遵循相关的偏差调查流程，采用系统的专业的方法去调查，尊重事实，尊重数据，客观地写偏差报告。

4.偏差调查处理的时限

偏差调查处理的及时性是偏差系统能否有效运行的关键因素之一，偏差报告时限以及偏差调查和处理时限是衡量偏差调查处理能力的及时性的两个关键指标。

A. 偏差报告时限

企业应当针对从偏差发生部门到质量管理部门的信息传递，明确质量部门的联系人（及充分备用联系人），并规定一个具体的偏差报告时限（例如：一天之内）。

B. 偏差调查和处理时限

国际上通行的实践是要求及时完成对偏差的调查和处理，美国FDA在2002年针对ICH Q7A的讲座答疑中对“及时”的解释是：

关于“及时”的定义，即在发生后30天内关闭（这里所谓的关闭实际上是指偏差调查完成）一个偏差。如果在30天内不可能完成，那么写一份中期报告是明智的做法。

及时是什么，完全取决于事件本身，其紧急程度或对患者健康的影响程度，如果是即将影响患者健康的情况，那么“及时”就肯定要比30天快，如果该偏差涉及一个复杂的纠正措施，那么就可能不止30天了，但你必须从这些方面去考虑（以决定什么是“及时”）。

要求及时完成对偏差的调查和处理，不仅是因为需要考虑事件的紧急程度和对患者健康的影响，也因为在一般情况下，拖延的时间越长，偏差发生的“第一现场”就越容易消失，调查就可能越难，同时跨职责部门也将面对其他任务，从而难以保证调查所需的资源始终不受影响。制药企业应该在流程中规定关闭偏差的时限，建议不超过30天。

C. 记录表格传递时限

记录表格传递时限是上面两类时限具体的实现方式。

在偏差调查处理中，如果存在相关记录表格在各部门之间传递的情况，应该规定偏差记录/报告移交质量管理部门的时限，质量管理部门应对偏差调查（包括记录的传递）进行编号登记，或采用其他有效方式，以防止在传递过程中出现记录遗失和失去跟踪的情况。