内质网定位的因子促进炎症反应的新功能和机制

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-9-10] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

山东拓普生物工程有限公司

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2019年9月2日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳研究组、胡荣贵研究组联合武汉病毒所魏滨教授合作（博士生路瑶和邱颖为共同一作）在Nature Microbiology杂志上发表了的最新工作ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection，揭示了内质网定位的E3泛素连接酶Hrd1通过招募去泛素化酶Usp15，特异性促进细菌感染中TLR4诱导的炎症反应，成为LPS或者盲肠穿刺诱导败血症休克的重要新靶点。

研究人员通过对280多个E3泛素连接酶的筛选，鉴定出内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体，促进细菌感染导致的炎症反应。内质网（ER）是分布最广的细胞器，可以和细胞内多种细胞器接触传递信号等功能。研究人员证实内质网定位的Hrd1对TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的产生影响不显著，主要调控了TLR4诱导的炎症反应。作为E3泛素连接酶，Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15，并对Usp15上第21位的赖氨酸残基进行K27型的泛素化修饰。与经典的Hrd1参与内质网应激降解错误折叠蛋白的功能（即ERAD）不同，被泛素化的Usp15不被降解，而是失去Usp15去泛素化酶活性，不能对IκBα去泛素化，最后导致NF-κB的过度活化（下图）。在巨噬细胞中特异性的敲除Hrd1可以保护小鼠免于LPS或者盲肠穿刺诱导的败血症休克。

总的来说，这项工作不仅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻译后修饰的新机制，而且有希望为Hrd1及Usp15相关疾病的治疗提供新的靶点。