23个经典小问答

[所属分类:技术资料] [发布时间:2020-5-12] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

山东拓普生物工程有限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

问：最近遇到个问题，厂家提供的标准品图谱里主峰出峰时间是8分钟，而自己复核的出峰时间是15分钟，足足相差7分钟，请问做含量复核有影响吗？需要放在申报资料里面的，求助求助。
答1：论影响，肯定是有的。 一方面，保留时间拉长，分离效果更好了，有些之前没分开的东西被分开了。不干扰积分还好，干扰积分就呵呵了。 另一方面，保留时间拉长，峰展宽变矮，积分所带来的偏差增加，对最终结果会造成一定影响。外标法相对较好，阈值开高、其它积分条件一致的话，影响不大；内标法就比较尴尬了。 而且，如果是梯度方法，那就更呵呵了。 因此，建议，尽量把保留时间调到方法验证条件下的±20%范围内。 首先，用相同的柱子；其次，仔细确认流动相pH；第三，是确认泵的混合类型，是高压混合还是低压。
答2：如果申报的话，可能会有影响的，相差7min，完全可以认为是两个物质了，如果你能做耐用性，可以做做耐用性试试，色谱柱的、流动相的，流动相比例是也可以适当调整的。

2、【确认&验证】 高效过滤器检漏失败求教
问：在进行高效过滤器检漏过程中，使用的是PAO检漏方法，在进行扫描的过程中，测试上游浓度为20ug/l。高效过滤器安装正确，并且测试前进行清洁，但检测还是一直不合格！不知问题出在哪？其中在扫描四周空气的时候，也会一直超限报警！都有哪些因素影响检测结果？
答：现在看上游浓度，风速等基本情况都满足条件，如果楼主在房间里测就报警，其实在正常情况下是说不过去的，有可能房间太脏，清洁不好；还有可能就是高效是在漏的太大，整个房间已经有PAO烟了，你可以拿着枪到别的屋试试，是不是别的房间检测也就报警，如果都是那么就是房间没清好，如果到别的屋没报警，就是这个屋高效废了。建议还是先将高效扫漏，看看有没有漏点，并看漏点的泄露值。再扫边框，一般边框没安紧或者果冻胶需要更换的发生概率很大。这样一点点排查，肯定会找到原因的。
歪楼：你这个应该是周围环境太差，要在高效周围弄个隔离罩。

3、【工程设计与设备选型】缺陷解决：水循环系统的设计方式对防止微生物滋生的评估不充分 
问：检查老师发现我们冷注射用水的微生物趋势分析与热注射用水的微生物趋势分析相比，就微生物的控制而言冷注射用水要稍差于热注射用水，就认为我们水循环系统的设计方式对防止微生物滋生的评估不充分，并开出这条缺陷。
1、我们是严格按照要求进行了验证，验证结果都是合格的；
2、就算结果显示冷注射用水微生物结果要高于热注射用水微生物结果，但是仍然在标准范围内；
3、我们虽然是非最终灭菌工艺，但是我们的所有制品的在分装前都必须进行除菌过滤；
这条如何解释或者如何整改？
答1：冷注射用水就是比热注射用水的微生物控制水平差一些，这就对了嘛。都不超标，都在控制范围内，就没问题。热水保温循环！冷水尽快使用，用完排空！
答2：看冷注射用水的用途，为什么出现冷注射用水的微生物趋势？难道有这么一个储罐？还是每次换热器把注射用水冷却后立即使用并且又取样进行了微生物检测？还是怎么的？如果是后者就是缺陷，说明设计有问题，风险增加了。需要把整个原因说清楚。
歪楼：这缺陷写的人真是不负责任。什么叫设计方式对......的评估不充分。语文是谁教的？这么搞，只能重设计来保证评估充分了，简直就是扯淡嘛。
歪楼2：在答复中激烈争论的一个点是，现在欧美药典已经支持反渗透法制备注射用水，国内还在以蒸馏为唯一标准。

4、【质量保证QA】 计算机化系统权限问题
问：首先计算机化系统本身的范围比较广（涵盖药厂几乎用电的所有设备，除了那种机械原理的除外），比如pH 蠕动泵 培养箱 细胞计数 生化分析  ==设备都属于计算机化系统。然后计算机系统的管理有一个工作是权限管理，问题来了，我在买设备的时候，怎么衡量我买的这个设备应不应该带权限？而不是说基于买回来之后的现状，带有权限所以我才需要进行权限控制等管理。那么，这里又有一个问题，老设备，好多可能都不带权限，该设备的新版好多已经带有权限了，那我是基于什么去考虑升级我的设备？升级软件？还是说保持现状就好了！！！
答：需要考虑的是：数据完整性水平，数据完整性投入的资源，也就是花都少钱？买多少功能？这些都需要基于风险。数据的风险，取决于是否“关键质量属性和关键工艺参数”，是否影响“关键质量属性和关键工艺参数”，是否影响“放行”……而这些风险需要去做评估。或者先统计一下计算机系统的设备，在通过风险管理工具，来确定哪些需要权限，哪些不要权限，在根据市场的设备的情况，是系统改造还是购进新设备？通常根据所花费的价钱决定。
歪楼：越贵越好，八个最严；外加一个六个统一。

5、【确认&验证】 隧道烘箱高温段高效过滤器检漏
问：根据iso14644-3中的离散粒子计数器（DPC）检测方法对隧道烘箱高温段高效过滤器进行检漏，过滤器渗透率是0.05%，检测结果换算出来是0.06%~0.07%。这样的结果算有漏点吗？悬浮粒子检测结果无异常，这样对生产有影响吗？若有影响大不大？
答：通过标准来看 这确实是漏的，但需要确定漏点，假如是边框，可以通过修补来解决，若为中间位置那就必须更换了。风险的大小要看你是什么剂型和FH值，但无论是大是小，你这样的结果肯定是不合规的。

6、【生产制造】什么是三指法？
问：JB/T20079-2006对压塞装置试验要求采用三指法检测压塞质量
请问什么是三指法？
答：三个指头捏铝盖，然后转动，测试松紧严密的。现在都可以用“密封性监测仪”了，尽量让数据说话，仪器也不贵。

7、[质量控制QC] 中药复方制剂阴性制剂 
问：现在做绿梅止泻颗粒，处方绿茶330G   山楂330G  乌梅330G   蔗糖910G（1000g处方量），国标上以芦丁做检测物，山楂含芦丁，绿茶含芦丁，乌梅有黄酮成分，那阴性制剂怎么做，可以双阴性或三阴性吗？
答：山楂含芦丁，绿茶含芦丁，那么以芦丁做检测物的专属性就不明显。
歪楼：本问题尚无答案，楼主已踏上向官方求索的漫漫长路……

8、【文件记录】药厂的批记录借阅如何规范
问：批记录归档在QA部，但由于各种原因，生产部，车间人员，QC部会经常到QA借阅，如何规范这种行为！求各位大神指点！
答：建立个记录借阅台账登表就可以了，无论谁借阅（借出）都要登记，防止记录丢失！
歪楼：借出去被改了？好恐怖，以后我还的在批记录归档时复制一份吗？专供借阅？

9、【确认&验证】大家帮看看“允许日接触剂量”具体指的是那一项
问：GMP附录10--确认与验证--第八章清洁验证--第四十五条“如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品的毒性、允许日接触剂量和溶解度等。”其中允许日接触剂量指的是什么？
①最小日治疗剂量？②最大日治疗剂量？③活性限度标准（最小日治疗剂量的千分之一）？④人体接触剂量限度SEL?⑤每日允许摄入量ADI=LD50×70÷2000÷1000?⑥毒性数据：每日允许最大暴露量PDE？
答：一般指ADE/PDE，中文不严谨。赞同“国内起草的附录用语是不能和国外的专有名词用语严格吻合”，中文博大精深，任何地方都可能强调中国特色。

10、【风险评估 】风险评估是否需要   定期再评估？如果需要，再评估周期怎么确定呢？
问：如题。
答：系统性的风险评估（如工艺，设备，计算机化系统等）需要定期再评估，因为随着经验的增加，原来的评估不一定仍然合适。风险再评估的周期可以与评估对象的回顾周期一致，因为是否需要再评估可以在回顾中确定。比如工艺，那么就跟产品质量回顾结合起来，比如计算机化系统，那么就跟系统的定期回顾结合起来。如果是工艺设备，也可以跟产品的质量回顾一起，因为质量回顾中会包括偏差的回顾，可以看到设备有关的偏差的情况，也可以看到设备有关的变更的情况。当然，也可以单独进行，因为设备的变化相对较小，可以适当放宽频率

11、【仓储运输】印字包材和标签要上锁管理吗？
问：印字包材需要上锁管理吗？标签呢？也要上锁管理吗？专人管理怎么理解?这个仓管只能管理包材的收发存吗？那要是调休了怎么办，别的仓管还不能代发包材了吗？
答：都要上锁管理，最好是双锁。专人管理并不是指管的人只能做这一件事，而是这件事有指定的人管。这个原则就是防止出现大家同时都能管结果却成三不管地带。所以不要教条地学习GMP，而是要了解这样规定的目的是什么。

12、【质量检测】抗生素中和剂。
问：如厂区有制造抗生素类药品（如万古霉素vancomycin或达托霉素Daptomycin），环境培养基要加入中和剂（失活inactivation），有相关法规或文献可供参考吗？或有相关制药相关经验的前辈可提供经验吗？
答：有的抗生素根本就没有抑菌能力，例如阿霉素。有的不是抗生素，却具有强的抑菌作用，例如 环丙沙星。不要把抗生素等同于抗菌素。抗生素只是说明其来源于微生物的代谢物，并非其药理作用。采样完成之后做培养基促生长，结果合格，就不用考虑添加中和剂了。可能要做空皿收集实验。要注意中和剂对微生物生长的负作用，一切以回收率为准。

13、【质量控制*研发注册】 液相含量测定规范性问题。
问：含量测定排序列时能在末尾进空针冲柱吗？这符合要求吗？
答：液相还需要进空针冲柱吗？如果怕洗脱不完全，流动相多冲一会不就行了吗？进空针不也是走流动相吗？如果有梯度的话，用最大有机相浓度冲柱，一般都能把多数杂质冲走吧(对于反向色谱)。不出图谱，没有审计追踪，当然无所谓的，符不符合要求，得看相关规程上怎么规定，应该是可以的，毕竟这样做是没有什么风险的。如果有图谱，序列中应写明最后一针为冲柱的。

14、 【质量控制QC】 中药成品使用同一批饮片但含量差异大原因分析。
问：3批同一品种中成药成品使用同一批白芍，但成品之间白芍苷含量差异大，排除检验操作问题，还有哪些原因导致这种情况？
答：整批粉完混合后取样检测合格备用应该会好一些。但粉末混合也应该做一定的验证，比如混合时间，搅拌速度等。最终形成混合的SOP，不过根据原材料批次的差异及批量问题，依旧不好控制。中药饮片本来就没有批的均一特性，别说整批，不同部位含量可能都会不一样的。

歪楼：根本就是收购等不同人家的药材，怎么可能一样？

15、【工程设计与设备选型】 制水间原水罐跟中间水罐发现生锈。
问：最近发现罐体生锈，然后联系厂家替换成PE罐，因为日常检查没有检查罐体，可能半年一次或者更迟，所以罐体具体什么时间生锈还不知道，中间过程也生产了几批中药制剂，每周都会做纯化水检查，但检测的项目中并没有铁锈这一部分。所以要不要走偏差程序，还是直接走变更。结束，风险评估怎么写。纠正预防措施怎么写，以及其他罐体是不是也会出现同样问题。
答：问题不大，曾见过不锈钢原水储罐的盖子有锈点的情况，打开人孔盖子很明显能闻到次氯酸气味，锈点是市政自来水消毒氯离子对不锈钢的腐蚀现象。罐体内壁未见锈点，可能是罐盖材质不是316L，相对容易被腐蚀。遇到这种情况，觉得没必要更换原水储罐，毕竟市政自来水管道比起不锈钢储罐更容易生锈。而且当测电导率和金属离子都合格的时候，就不用走变更，但是应该把这件事记录下来，包括采取的纠正和预防措施：比如除了定期检查除锈外，还关注预处理碳滤和RO产水氯离子含量。既然中间水储罐也有锈点，要注意碳滤出水余氯含量是否已经超过0.1ppm（mg/L）,RO脱除氯离子能力弱，易受氯离子氧化。
歪楼：走比不走好，可以完整为什么要变更，当然怕检查说不清楚就不走！

16、 【质量保证QA】稳定性试验
问：长期稳定性试验和持续稳定性试验的区别是什么呀？
答：长期稳定性试验时用来确定产品有效期的，通常为连续3批，3批可以不全部是商业化批量。持续稳定性考察时用来考察在确定的生产和储存条件下在有效期内产品质量波动情况，每年至少一个批次，是商业化的批量。长期稳定性试验，如果产品生产没有影响产品质量的变更的情况下不需要每年度做。二者的检测频次和内容也不相同。持续稳定性考察没有强制要求按照稳定性考察的频次，但是项目是按照产品质量标准全检。

17、【质量控制QC】制剂企业的饮片取样
问：中药制剂企业的外购饮片取样，按照药典要求是，5件以下件件取，100件以内取5件，且一般饮片每一包件至少取100g，这样到货20件的话，就应该取5件，至少500g的样品，检验可能按3倍量算，200g就够了，那么剩下的300g怎么办？放回去容易差错混淆交叉污染，带走还没用！想问下各位制剂企业都是如何做的？
答：参照点：药典通则0211第四点。
两者不矛盾的，中药饮片取样过程种有个分样的过程，每件取样不少于100g主要是考虑样品的代表性，就拿你举的例子来说，取5件，取了500g，混样后按常规的四分法分样，分到满足了3倍全检量，剩下的可以放回去，继续投料啊。不过放回去的管理要做好。不过中药饮片五花八门，我们实际取样的时候，很多大片类型的每件取样不止100g的。

18、【质量保证QA】沉降碟的摆放时间 
问: 沉降碟的摆放时间一定不超过4小时么，如果超过4小时，应该怎么办？
答：超过4小时会导致失水率高于15%，培养基性能严重受损，结果失真，最好按法规要求做吧，建议最好不超过4小时，就没有必要去挑战，如果你想挑战法规，也可以自己验证，收集数据。
歪楼：4个小时？一般都是半小时，不怕干了吗？不怕已经繁殖了一代四处扩散？

19、【确认验证】 如果计算机化系统形成的审计追踪能被管理员修改是否符合法规规定？
问：如题。
答：怎么个改法，是标注原因，还是删除？修改？如果是后两者，应当是不行的。标注补充原因等，应当是可以的。原始数据可以被修改，但还是会被审计追踪系统捕获下来，准备好合理的解释。看所指的修改具体指什么情况了。
歪楼：胆肥了？是想学习长生了吗？

20、【风险管理】 仪器校准报告晚了一个月，在这个月内刚好有使用，怎么做风险评估？
问：1、高效液相仪器校准报告晚了1个月，校准报告是合格的，而在这个月内刚好有检测产品，怎么做风险评估？
2、药品稳定箱仪器校准报告晚了1个月，校准报告是合格的，而在这个月内已经开始启用了，放置了产品，怎么做风险评估？
答：走偏差，分析两个方面：1.对产品的影响，解决措施是先确认或校验，如果确认或校验没问题，那可以推定之前的检验没问题。如果不合格，需要根据不合格的项目，按照最差原则评估检验数据。2.分析造成延迟的原因，是忘记了，还是在校验的某个环节耽误了。如果是忘了，应增加跟踪措施；如果是耽误了，可以要求提前确认和校验。

21、 【确认验证】关于设备确认签名的日期几点疑问
问： 起草设备确认方案，有两个问题不是很清晰，想请教一下各位前辈老师：
1：设备确认方案是根据风险评估的深度起草的，在方案起草后打印纸质版的出来，风险评估签名的日期应该是在起草日期前还是起草日期后？
2：设备确认报告起草后，有一些过程记录数据要填到报告里面，填数据后签名和日期，日期是签记录过程的日期，还是签填数据那天的日期？
答：1.应该先有风险评估再有设备确认方案，如果是2份文件，风险评估的日期肯定在设备确认方案之前最好有一个时间差；如果是一份文件，正常签就可以了（不过这样基本上针对比较简单设备，复杂的还是单独评估吧）。
2.记录数据都是实时记录的，如果有原始记录，只是转抄，就写填写数据的日期。如果没有原始记录，哪天做的就哪天写，确认报告就要设计成先有确认记录，后半部分是分析报告。
歪楼：你要请客吃饭，提前三天问了好友想吃啥，又提前两天买了食材，又提前一天做好了，然后你哪天把朋友请回家？ 在家请客，一般来说：做了当天做了多少菜 就吃多少菜。

22、【生产制造】白砂糖结块还能用吗？
问：口服液生产过程中，发现袋子里有结块，还能用于生产投料吗？
答：白砂糖结块一般有两种原因：一是物理原因造成的;二是外界污染造成的。如果能排除外界污染造成的话，而且对工艺也没有影响的话，可以考虑使用，但有可能没有任何处理的情况下，现有的工艺时间可能会有不能溶解的情况。建议做个评估(不想增加成本的任何操作都是自己评估降低风险，然后领导签字放行就行)。

23、【验证确认】荸荠包衣锅的表面积怎么计算？
问：清洁验证中，荸荠包衣锅的内表面积怎么计算，说明书上的尺寸为：1300*1000*1650
答：（壁厚忽略不计）内面约等于外面，近似看成椭圆，以高为2h，最大半径为r，以h为X轴，r为Y轴，绕X轴旋转，定积分最后得出公式r2+ln[（h2+r2）/hr]*(r4/h4-r2/h2)代入计算就好了（字母后面的数字是幂数），减去开口面积。