哈佛学者发现突变P53无促癌活性 但能干扰正常P53的抑癌活性

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-8-27] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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作为肿瘤界最大的明星基因，p53的抑癌能力可谓无人不知，无人不晓。最耳熟能详的便是其在超过50%的肿瘤中都发生了突变。其实，这个大明星的作用并非大家想象的那么简单。最初被鉴定出来时，p53便被人们当做一个促癌基因。后来人们才慢慢发现，p53具有强大的抑癌作用。最近，关于p53的促癌和抑癌作用，哈佛大学又有了新的发现。

但是，事实的真相远非如此，不时有传言：一些错义突变会使P53蛋白会化身恶魔，推动癌症发展，绝非仅仅是失去功能！

如果这个传言是真的，这意味着药物研发的思路也要调整，开发针对P53突变蛋白的抑制剂或许才是正确的选择。

p53基因的作用

最近，哈佛大学的研究团队，终于解开了p53基因身上各种错义突变的含义。他们在急性髓性白血病（AML）细胞中发现，原来，这些错义突变真的仅仅是让P53蛋白失去了功能，进而影响其他正常功能的P53蛋白，发挥了显性负效应的作用。这会推动AML以及骨髓增生异常综合征（MDS）的发展。

并且，研究人员还通过基因编辑技术，对p53基因上可能出现的7860种错义突变，逐一进行了研究，揭示了它们真正的作用，可以指导后续的探索。相关研究发表在顶级学术期刊《科学》上，论文的通讯作者是Benjamin L. Ebert教授，第一作者是Steffen Boettcher博士。

科学家曾发现，带有p53突变的AML或MDS患者的预后极差，常常能抵抗化疗，并且在接受造血干细胞移植后有很高的复发风险。

有人怀疑，可能这些突变让P53蛋白从抑癌蛋白变成了促癌蛋白，不过，一直没有证实。

为了搞清楚这些突变的作用。研究人员先是挑出了p53基因上最常见的6个错义突变，在AML细胞中进行了研究。

他们将这些错义突变和完全缺失突变以及功能正常p53基因进行了对比，发现错义突变竟然与完全缺失突变一样，都能抵抗化疗药物道诺霉素诱导的细胞凋亡，抵御细胞毒性因子，并且无法启动细胞周期阻滞。（完全缺失突变一般是那些能够使转录提前终止的突变，使得蛋白完全失去功能）

p53突变增强癌细胞的生存能力

这就很奇怪了，到底是怎么回事呢？为什么这么多错义突变都会造成功能完全缺失呢？

p53基因编码一个转录因子，控制多种基因的表达。转录因子发挥作用时，首先需要绑定到基因上，也就是它的DNA结合区域，然后再激活基因转录。

很多错义突变都在这个结合区域。他们怀疑，这些错义突变可能会破坏DNA结合区域。

研究人员仔细研究了这些突变基因编码的P53蛋白与DNA的结合情况，确实发现很多突变蛋白的DNA结合能力被破坏了。

紧接着，他们又检测了这些突变蛋白的转录激活能力，发现这些P53突变蛋白的转录催化活性也消失了。

作为一个转录因子，没有了转录催化能力，其功能自然也就丧失了，怪不得和完全缺失突变一样！

以往被忽视的错义突变，竟然有如此严重的后果，这是让人始料未及的。

随后，研究人员又在多个AML临床队列中，检测了p53基因上错义突变的分布情况。发现这些AML患者的p53基因上，大量的突变都集中在编码DNA结合结构域的序列上。并且，错义突变与完全缺失突变的侵袭性和预后相似。

既然这几个错义突变的后果很严重，那很可能有更多的错义突变也是如此。为了搞清楚更多错义突变的含义，研究人员祭出了一项法宝——CRISPR系统。

科学家们曾用这个技术诠释过大量乳腺癌风险突变的含义，现在它又来帮我们破解更广泛的p53突变的作用了。

研究人员用CRISPR系统在对造血干细胞的p53基因进行“饱和编辑”，制造了大量突变，然后转到小鼠中。

实验过程

检测发现，很多带有p53错义突变的造血干细胞的增殖能力明显增强，比正常细胞有优势，而这些错义突变往往造成了P53蛋白的功能缺失。

此外，研究人员还发现，杂合体p53突变细胞的增殖能力也明显增强，也就是说，有部分P53蛋白的功能正常，也无济于事。

原来，P53蛋白要发挥作用需要先形成四聚体。若失去功能的P53蛋白和其他功能正常的P53蛋白组成四聚体，那么这个四聚体也会没有正常功能。

也就是说，因突变而失去功能的P53蛋白，会连累那些功能正常的P53蛋白，使它们也失去功能，这种作用被称为显性负效应。

这种显性负效应可以推动癌前病变细胞进化，对癌细胞的形成有重要作用。

由于p53突变的普遍性，这种显性负效应可能不只存在于AML中，因此，这个研究的发现可能有更广泛的意义，后面需要更深入的探索。

而这个研究可能还有更现实的作用，既然具有显性负效应的p53错义突变会影响造血干细胞的增殖，那么理清背后的分子机制，对于寻找新的治疗AML或MDS的方法具有重要意义。

关于p53

p53基因，人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为43.7KDa的蛋白质，但因蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，命名为P53。