克服BTKC481S耐药B细胞淋巴瘤的小分子抑制剂

Bruton’s tyrosine kinase (BTK)在多种B细胞淋巴瘤的细胞生长和存活中具有重要作用，如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。BTK的不可逆抑制剂，如ibrutinib，在B细胞淋巴瘤的临床治疗上展示出了非常好的疗效，但同时产生了不可避免的BTKC481S的耐药获得性突变。因此，开发能够克服临床BTKC481S耐药突变的新一代BTK抑制剂迫在眉睫。

来自厦门大学生科院的邓贤明教授课题组发表题为“A non-covalent inhibitor XMU-MP-3 overrides ibrutinib-resistant Btk C481S mutation in B-cell malignancies”的研究论文，报道了克服BTKC481S耐药B细胞淋巴瘤的非可逆BTK新颖抑制剂。

该研究团队构建了重组BTK及BTKC481S的“靶向细胞毒”筛选平台，在实验室自有的特色聚焦化合物库中筛选并优化获得了一个高效的BTK抑制剂XMU-MP-3。通过竞争性结合BTK的ATP结合口袋，XMU-MP-3抑制BTK的活性，进而抑制B细胞淋巴瘤的生长和存活。

更重要的是，XMU-MP-3能够有效克服不可逆抑制剂产生的BTKC481S耐药点突变，在体外及小鼠移植瘤模型中均具有显著药效。该研究为BTK相关的B细胞淋巴瘤，尤其是临床上ibrutinib耐药的BTKC481S突变的B细胞淋巴瘤提供了有效的靶向治疗策略及先导化合物。