SIRT6蛋白新功能

脂肪过剩导致现代人众多疾病。例如脂肪肝或肝脂肪性变性，通常在人体产生过多脂肪或无法充分有效地代谢脂肪时发生，影响全球约25％的人口。多余的脂肪储存在肝细胞中，在肝细胞中积累并会引起脂肪肝和其他疾病。在刚刚发表的一项研究中，研究人员首次发现SIRT6蛋白在燃烧脂肪和调节肝脂肪代谢中也起着至关重要的作用。SIRT6蛋白参与调节许多生物过程——例如衰老，肥胖，胰岛素抵抗，炎症和新陈代谢，被视为与长寿有关的蛋白质。

不同寻常的SIRT6
Sirtuins是一个NAD+依赖性脱乙酰酶家族，与酵母SIR2脱乙酰酶同源，在7种哺乳动物脱乙酰酶中，SIRT6被证明调节寿命和各种生理途径，包括胚胎发育、DNA修复、转座子稳定性、碳水化合物、胆固醇和脂肪代谢、炎症、昼夜节律、癌症和衰老。灵长类动物的SIRT6缺失或人类的SIRT6失活突变导致胚胎期死亡，而过度表达SIRT6的转基因（TG）雄性小鼠的寿命延长，且这些小鼠在老年期不易受到与衰老相关的一系列功能障碍的影响。SIRT6参与代谢的许多方面，调节关键代谢途径，如胰岛素样生长因子（IGF-1）和AMP活化蛋白激酶AMPK，葡萄糖代谢也由SIRT6通过抑制HIF1α依赖性转录（包括葡萄糖转运蛋白基因）来控制。SIRT6对新陈代谢的影响，使之成为健康衰老的关键调节因子。

参与脂肪调节
SIRT6蛋白可通过激活另一种蛋白——过氧化物酶体增殖物激活的受体α(PPAR-alpha)的蛋白质来调节脂肪代谢。PPARα是三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型之一，是肝脏β-氧化的关键转录因子。
PPARα与SIRT6结合并被激活促进脂肪酸β氧化，促进肝脏中脂肪的燃烧。SIRT6失活会显著抑制PPARα信号转导基因表达，从而抑制PPARα调控的代谢通路，降低PPARα诱导的β-氧化及其代谢产物，降低丙氨酸和乳酸水平，同时诱导丙酮酸氧化。SIRT6结合PPARα辅激活因子NCOA2，并降低肝脏NCOA2 K780乙酰化，刺激其以SIRT6依赖的方式激活PPARα。这些协调的SIRT6活动导致全身呼吸交换率和肝脏脂肪含量的调节，揭示SIRT6能够同步各种代谢途径的相互作用，并提示SIRT6维持健康肝脏的机制。

这项研究的主要作者，Bar-Ilan大学的首席作者Haim Cohen教授说：“ SIRT6就像是一个杂技演员，在体内的代谢过程之间保持平衡和协调。” “通过与PPAR-alpha共同作用，SIRT6实际上可以向身体发出“燃烧吧！更多脂肪”的信号。这种共同作用是SIRT6蛋白预防脂肪肝和脂肪性肝疾病、以及防止与肥胖相关的损害的一种方式。”

Cohen及其同事先前的研究表明，增加SIRT6可以延长寿命。为了研究这种蛋白质如何能延长健康寿命，研究人员提高了正常SIRT6的水平，以抵消高脂饮食和脂肪肝疾病中SIRT6的减少。他们采用由卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）的Ziv Bar Joseph教授开发的计算工具，研究了不同的代谢状态，例如禁食和定期饮食，发现SIRT6的更高表达会导致更多脂肪的燃烧，特别是在肝脏中。

Shoshana说：“ SIRT6不仅可以与PPAR-α结合使用，从而使身体燃烧更多的脂肪并协调肝脏中的脂肪代谢，而且还可以调节与肝脏中脂肪相关的其他代谢途径，例如胆固醇和甘油三酸酯代谢。”