一种会抑制人体抗肿瘤免疫力的蛋白质

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-12-4] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种与微生物免疫反应相关的蛋白质也可以促进癌症的发展并抑制对该疾病的免疫反应。研究人员在肺癌小鼠模型中发现，TANK结合激酶1（TBK1）及其衔接蛋白TBK结合蛋白1（TBKBP1）被生长因子而不是先天免疫机制激活时，有助于肿瘤的发生。

免疫学教授Suno-Cong Sun博士说：“我们的研究还首次提供了TBK1在癌细胞中发挥介导免疫抑制作用的证据，这表明靶向TBK1既能抑制肿瘤生长又能促进抗肿瘤免疫。”

最近的研究表明，TBK1诱导I型干扰素对病毒或细菌的应答，还可以促进KRAS依赖性癌细胞的存活和繁殖。

通常介导对病毒或细菌产生1型干扰素诱导作用的TBK1，还可以促进KRAS依赖性癌细胞的存活和繁殖。Sun及其同事着手确定TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

他们首先发现，在KRAS突变导致的肺癌小鼠模型中，敲除TBK1可以大幅减少肿瘤的数量和大小。在人类肺癌细胞系中，基因敲除可促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

在一系列实验中，研究人员发现TBK1和TBKBP1形成了一个生长因子信号轴，该信号轴会激活mTORC1从而促进肿瘤的发展。信号通路由TBKBP1通过称为CARD10的支架蛋白，募集蛋白激酶C-theta（PKCθ），从而使PKCθ激活TBK1。

Nature子刊丨TBKBP1和TBK1可促进癌症 抑制抗肿瘤免疫力

Amlexanox可以抑制TBK1，缩小肿瘤

为了测试这种蛋白质的治疗潜力，他们用amlexanox治疗了KRAS 诱发的肺癌小鼠。amlexanox（氨来占诺）是美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于治疗某些口腔溃疡的药物。该药物最近被鉴定为TBK1抑制剂。注射amlexanox的小鼠肺肿瘤的数量和大小急剧减少。

由KRAS引起的癌症对免疫反应具有抵抗力，但研究人员发现amlexanox对肿瘤敏感，可以阻断免疫T细胞上的CTLA-4检查点。

在KRAS驱动的小鼠模型中敲除TBK1，可增加小鼠肺中CD4+辅助性T细胞和CD8+杀伤T细胞的频率。在另一只小鼠模型中进行的类似实验也降低了髓样抑制细胞的免疫抑制频率。

Nature子刊丨TBKBP1和TBK1可促进癌症 抑制抗肿瘤免疫力

TBK1的特异性缺失抑制kras诱导的肺癌发生

其他实验表明，TBK1可以促进糖酵解（一种燃烧糖分的代谢过程，也会抑制免疫系统），并增加了PD-L1的存在。PD-L1是一种位于肿瘤细胞上的蛋白质，它通过与T细胞表面的PD-1蛋白连接而停止攻击T细胞。

用amlexanox和抗CTLA-4免疫疗法进行治疗可刺激免疫反应，降低小鼠模型的肿瘤大小和发生频率。

Sun表示：“我们正在继续用动物模型研究TBK1在不同类型免疫细胞中的信号传导功能，并使用临床前癌症模型来评估TBK1的治疗潜力。”

虽然氨lexanox已在治疗2型糖尿病和肥胖症的临床试验中进行了测试，但尚无开放的临床试验来测试该药物是否具有抗癌性。Sun说，他的团队将继续进行必要的临床前研究，为临床试验奠定基础，包括进行研究以确定amlexanox是否可能对其他类型的癌症有效。

虽然amlexanox已经在治疗2型糖尿病和肥胖症的临床试验中进行了测试，但目前还没有公开的临床试验来测试该药物对癌症的疗效。对了团队未来的打算，Sun表示，他的团队将继续进行必要的临床前研究，为临床试验奠定基础，包括确定amlexanox是否可以治疗其他癌症。