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基因工程猪模型揭示免疫细胞“致命对话”

[所属分类:行业动态] [发布时间:2026-5-25] [发布人:杨晓燕] [阅读次数:] [返回]

基因工程猪模型揭示免疫细胞“致命对话”
作者：朱汉斌来源：中国科学报
山东拓普生物工程有限公司 http://www.topbiol.com
亨廷顿病（HD）又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，是一种由HTT基因CAG重复序列异常扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。该病的核心病理特征极为明确：纹状体中的中型棘状神经元发生选择性死亡。然而，驱动这种选择性神经元丢失的精确机制，尤其是神经免疫系统在其中扮演的角色，长期以来一直是领域内亟待破解的谜题。
2月24日，一项发表于《自然-生物医学工程》的研究为这一谜题提供了突破性的答案。来自暨南大学研究员闫森、教授李晓江团队，利用其自主研发的HD基因工程猪模型（HD-KI猪），结合单核转录组学、空间转录组学及T细胞受体测序等高精度技术，首次证实了T细胞浸润与HD选择性神经退行性变之间存在直接因果关系，系统揭示了一条从固有免疫启动到适应性免疫执行的完整免疫病理通路。
《自然-生物医学工程》审稿人给予这项研究高度评价：“该研究利用前期已建立的HD-KI猪模型，该模型相较于其他物种（如小鼠）更能真实再现人类HD中纹状体神经元变性的过程，为深入探究导致选择性神经退行的潜在机制提供了独特平台。研究充分展现了HD-KI猪模型的价值，为理解人类HD病理中特定神经元的易感性提供了关键见解。”
大动物模型破解传统局限
长期以来，神经炎症被认为是HD病程的重要参与者。小胶质细胞的激活、炎症因子的上调在患者和动物模型中均有观察到。然而，适应性免疫细胞，特别是T细胞，是否能够进入大脑实质，以及它们是否直接参与了神经元的损伤过程，始终缺乏直接证据，成为领域内悬而未决的争议焦点。
论文共同第一作者、暨南大学附属广州红十字会医院博士后李嘉威指出，造成这一认知瓶颈的核心原因之一在于模型系统的局限。传统的HD小鼠模型（如转基因小鼠或敲入小鼠）虽然能够模拟部分分子病理特征，如突变亨廷顿蛋白的聚集，但它们无法再现人类患者最核心的病理变化——纹状体神经元的大规模、选择性丢失。没有神经元死亡，也就难以观察与之可能相关的免疫事件。
面对这一瓶颈，闫森/李晓江团队自2021年起历时5年攻关。他们大胆假设：T细胞浸润可能是人类及大动物模型特有的病理事件。论文共同通讯作者闫森对《中国科学报》表示，研究的最大困难在于，长期以来依赖的小鼠模型并未发现T细胞浸润现象，这容易让人忽视T细胞在HD中的潜在作用。团队需要克服传统思维，结合对HD患者和HD-KI猪的数据进行大胆假设，并通过多维度实验小心求证。
“我们利用能真实模拟人类HD选择性神经退行病理的HD-KI猪模型，首次绘制了HD纹状体的跨物种单细胞图谱，并首次证明了T细胞浸润与HD病理之间的直接关系。”闫森表示，这一突破为HD的发病机制提供了全新视角。
细胞图谱揭示“致命对话”
在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助下，研究团队首先对5月龄的HD-KI猪及野生型猪纹状体进行单核RNA测序，并与HD患者及两种小鼠模型的公开数据进行跨物种整合，绘制了首张高分辨率纹状体细胞图谱。
这张图谱揭示了一个关键差异：仅在HD患者和HD-KI猪的纹状体中，存在细胞毒性CD8+ T细胞的显著浸润，且伴随T细胞受体的克隆扩增，而这一现象在小鼠模型中完全缺失。
这一发现首次将T细胞介导的适应性免疫与HD的病理进程在大型哺乳动物模型中联系起来。那么，这些T细胞是如何被招募到纹状体的？它们又与神经元死亡有何直接关系？
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