李盛英：探索微生物世界的“七十二变”

“从存在历史、总生物量及分布广度来看，可以说其实微生物才是地球的真正统治者。”谈到自己钟爱的微生物研究，山东大学微生物技术研究院李盛英教授饶有兴致地告诉记者。显微镜下比尘埃更渺小的微生物，在他眼里是变化无穷的大千世界。探索它们、了解它们乃至再造它们为人类社会发展所用，是李盛英从求学阶段到留美归国，再到目前加盟山大，从事前沿的微生物合成生物学研究这二十多年来，一直孜孜以求的事情。

李盛英，博士，山东大学微生物技术研究院教授，博士生导师，国家高层次人才计划及国家自然科学基金委“优青”、山东省“杰青”入选者。于美国密西根大学药学院药物化学系获哲学博士学位，并从事博士后研究；曾先后担任中国科学院青岛生物能源与过程研究所研究员、酶工程团队负责人，山东省合成生物学重点实验室主任。目前主要研究方向包括微生物天然产物生物合成、微生物P450酶学与酶工程、工业微生物菌株改良等。已在Nature Chemistry、Nature Communications、PNAS、JACS、JBC等知名国际学术期刊发表SCI论文50余篇。目前担任BMC Biotechnology杂志副主编及Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology杂志编委。

同气相求，结缘山大

合成生物学是二十一世纪新兴的生命科学前沿领域，旨在工程学思想指导下设计和创造新的生物元器件和系统，或是对现有生命体系进行重新编程和再造。以合成人工生命体为终极愿景的合成生物技术被公认为未来改变世界的十大颠覆性技术之一，也是我国“十三五”期间的重点研发任务之一。李盛英教授的主要研究领域正是其中的微生物合成生物学，其研究对象是被称为生物技术“芯片”的“酶”。

做馒头、面包，酿造啤酒、白酒，生产治病救人的抗生素……这些活动大多都有酶（生物催化剂）、尤其是微生物来源酶的功劳，李盛英主要从事的就是各种微生物酶的发掘、设计和改造等方面的研究工作。“我的科研工作聚焦于以下几个方面，首先是‘学习自然’：怎样从大自然中快速发现新酶？然后是‘改造自然’：如何将这些天然酶改造得更加适于满足人类日益增长的生产生活需求？最后是‘超越自然’：如何设计出自然界不存在的人工酶，实现从‘格物致知’到‘建物致知’的飞跃？”在他看来，在自然进化过程中，人类已经通过与微生物形成“同气连枝”的共生体，达到了今天的繁荣程度，而深入研究、认识和利用更多与人类生产生活发生千丝万缕联系的微生物以及微生物酶，对于人类社会未来的可持续发展具有至关重要的作用。

山东大学微生物技术研究院李盛英教授研究团队

2018年底，李盛英加入山东大学微生物技术研究院。谈起如何结缘山大，他幽默地回答：“缘分天注定！”

“山大在中国微生物学领域拥有深厚的历史底蕴和极佳的学术声望，我相信几乎任何一位中国微生物学领域的科研工作者对此都应当有所了解。”李盛英对自己的选择很笃定。在加入山大之前，他在许多学术交流活动中都能遇到山大微生物专业培养的或在职的老师，或聆听报告，或阅读论文，或评议项目，给他留下了深刻印象，让他感受到山大对于中国微生物学科的重要贡献以及影响力。“我之前在中科院带领的酶工程团队也有山大优秀学子加入。此外，我与一些山大学者在协力推动山东省在微生物技术、合成生物学等前沿基础科学发展方面也一起付出过辛勤的汗水。”回忆起与山大学者、学子的交集，李盛英历历在目。

除了在学术交流中结识的许多山大学者之外，山东大学药学院沈月毛教授与李盛英本人在厦门大学本硕就读期间就有师生之谊。沈月毛教授是天然产物化学与化学生物学方面的专家，目前与李盛英在微生物活性天然药物研发方面开展合作。良好的学科研究基础及紧密的交流合作让李盛英携手山大，开启新的学术征程。

万里归国，情系故土

出生于1978年的李盛英称自己是一名“晚七零后”：“那是一个把‘将来成为科学家’奉为人生至高理想的年代。”高中时，他从山里的县城——湖南安江——考到省城长沙的湖南师大附中奥赛班。这个位于湖南省西部雪峰山下、沅水河畔的小县城，还与一位享誉世界的科学家联系在一起：杂交水稻之父袁隆平先生正是在安江农校的试验田里发现了天然杂交稻，在那里扎根工作了37年，从小山城安江走向世界。李盛英把袁隆平当作极为敬佩的榜样，上高中后也逐步走上了生物研究的道路。

在厦门大学生命科学学院完成本科和硕士阶段学习后，李盛英申请到美国密西根大学继续攻读博士学位，看看更大的世界。此前李盛英的本科专业是生物学，硕士阶段专业选择了微生物学，毕业论文做的是红树林内生真菌的天然产物化学研究。到了密西根大学，他的专业变成药物化学，主要研究微生物活性天然产物的生物合成，走过了从生物学到化学、再到生物学/化学交叉的求学轨迹。

李盛英博士就读的密西根大学药学院是全美排名前五的药学院，博士生培养模式是入学后并不直接确定导师，而是利用一个学期的轮转让学生在其感兴趣的2-3个实验室做短期的科研实践，然后再根据师生双方的意愿确定导师。研二时，李盛英被国际天然产物生物合成领域的领军人物之一大卫・谢尔曼（David Sherman）教授吸收进入课题组。谢尔曼教授对学生采取的是启发式指导方式，在课题大方向的框架下，学生被赋予很高的自由度来设计并且实践自己的想法。博士生通过担任助教及早体会在高校同时从事教学和科研工作的感受，要通过严格的测试，还有定期的科研会议、学术沙龙以及不定期的非正式讨论来解决难题。此外，学生不仅被要求独立撰写科研论文，并且被鼓励参与一些重要科研基金申请材料的准备，也经常通过作为国际知名学者的谢尔曼教授得到审阅一些国际顶级科研期刊，如《自然》《科学》《美国科学院院报》等手稿的机会。李盛英充分发挥积极性和潜能，在博士5年期间在国际知名杂志发表了10篇科研论文，并且提交了2项美国发明专利申请，于2009年获得了“国家优秀自费留学生奖学金”的荣誉。

博士毕业后，他继续留校做博士后研究，与导师一起创立了Alluvium Biosciences公司并担任研究科学家。努力坚持加上难得的机遇让李盛英的学习科研走上了正确的轨道，但他始终没有放下心中对祖国的牵挂：“的确，美国是一个美丽而强大的国家，但每当我和妻子在异乡享受这种美丽、感受这种强大的时候，我们又会不约而同地思念起我们在地球另一边那同样美丽而伟大，并且养育了我们的国家，以及最可爱的亲人、朋友和同胞。 ”

2012年，完成博士后研究的李盛英婉拒了导师的挽留和美国公司的优厚待遇，选择回国效力。“中国处于百年难遇的快速发展期，给我们这些海外学子提供了极佳的发展机遇。能够同时实现对国家的贡献和自我价值，何乐而不为？”谈到回国的初衷，李盛英不假思索。这和留美期间他在一篇随笔中记录的一样：“当学有所成，羽翼丰满时，我们会毅然地回到故土，侍奉老去的父母，养育我们的孩子，服务日益强大的祖国。”

立足需求，大展身手

回国后，李盛英先后入选国家高层次人才计划、国家自然科学基金委“优青”、山东省“杰青”，在中国科学院青岛生物能源与过程研究所建立了酶工程团队，牵头创建了山东省合成生物学重点实验室，并且在细胞色素P450单加氧酶这类重要的合成生物学催化元件的基础研究方面不断取得突破，作为通讯作者在《美国科学院院报》、《自然∙通讯》、《美国化学会会志》等国际知名学术期刊连续发表重要论文。他还作为泰山产业领军人才，担任高科技生物企业技术总监，为推动产学研一体化结合付出了卓有成效的努力。

细胞色素P450酶在药物、化学中间体以及香料等精细化学品的手性合成中可以发挥重要作用，抗生素红霉素、降血脂药洛伐他汀以及抗炎药氢化可的松的生产都离不开各种P450酶催化的反应步骤。李盛英及其团队长期研究的P450生物催化剂目前已具备进入几种临床药物生产过程的应用潜力，与此同时也建立了全国最大、国际领先的P450催化元件库。

2017年9月，天然产物领域权威综述期刊《天然产物报告》（Natural Product Reports）的封面尤其醒目——那是美猴王孙悟空，这股令人耳目一新的“中国风”创意就来自李盛英。在合成生物学中，P450酶凭借其八面玲珑的催化能力，被称为“多才多艺的舞者”，恰似孙悟空神通广大的七十二变。经上海美术电影制片厂的官方授权，李盛英团队使“孙悟空”经典卡通形象和P450酶的特性穿越汇聚在一起，让人印象深刻。在该期期刊上，李盛英团队发表了题为《“非常规”P450反应拓展天然产物化学空间》的综述文章，对P450酶生化功能、催化机制及其在天然产物生物合成过程中的重要作用进行了全面综述。从介导自然界罕见的硝基化反应到完成著名止痛药物吗啡核心碳骨架的构建；从实现自然界最强致癌物黄曲霉毒素碳骨架的复杂重排到促进植物激素赤霉素和解痉药莨菪碱等的合成；直至为未来航空煤油等先进生物燃料提供新途径等，李盛英团队在文章中充分展示了“非常规”P450酶的“七十二变”技能。通过对这些P450酶进行理性设计和定向进化，人们目前已经能够使它们应用于药物等的工业化生产。

利福霉素作为一线抗结核药物挽救了数以万计结核病人的生命，自1957年首次发现以来，其生物合成途径一直是生物化学家们的研究热点，但利福霉素SV是如何转化为利福霉素B的这个关键环节却长时间困扰着科学界。2018年，李盛英带领其团队与中科院上海植生所及上海有机所的多名学者合作，在国际上首次阐明了利福霉素SV转化为利福霉素B的详细生物合成途径及酶催化反应机制，相关成果发表在知名期刊《自然·通讯》。这项成果为进一步利用合成生物学方法有效进行新型利福霉素发现和工业菌种改造，进一步提升利福霉素的产量提供了全新的理论依据。

此外，李盛英还把目光投向生物能源领域，致力于为实现可再生能源提供另一种可能性。继乙醇、纤维素乙醇、藻类燃料等生物能源之后，用微生物生产烃类化合物成为新的研究方向。此前李盛英团队利用大肠杆菌生产脂肪烯烃生物燃料，产率达到国际上已报道的最高水平。虽然需要克服能耗、效率与成本难题，但这些成果一旦能进入商业化生产，将大大降低全球能源消费及能源利用对环境造成的破坏性影响。在该研究方向上，李盛英团队与美国波音公司和法国道达尔公司建立了长期、卓有成效的国际合作。

面向未来，创造新篇

李盛英的研究涉及广泛的交叉合作，并从中取得了丰硕的成果，就此他分享了一些自己的思考：“不管是国际合作、国内合作还是单位内部合作，其本质都是合作，遵循的都是同一个我称之为‘三互’的基本逻辑——互动、互信、互利。其中国际合作由于地理、时间、语言、文化和体制等方面的差异，要达到上述的‘三互’可能会有一些困难，合作双方也必然要多付出一些时间、精力和金钱来克服。因此要建立成功的国际合作，主要就在于如何克服实现‘三互’的各种障碍。”

在李盛英看来，建立最有效的国际合作的方法，就是与国际知名高校或著名学者一起搭建各种国际合作的载体和平台。山东大学—亥姆霍兹国际实验室在他眼中就是很好的例子：“这构建了一个‘互动常态化、互信自然化、互利制度化’的良性状态，相信在这样的平台上实施实质性国际合作，在坚持一段时间后就一定能够开花结果。”

结合其留学和科研经历，李盛英非常关心研究生能力的培养。为了培养最有创造力的研究生，他认为三个方面的能力至关重要：自学能力、思维能力和语言能力。

“在自学能力方面，目前国内学生与美国学生在自学动力、时间、强度和方法上还有很大差距，长此以往造成的后果就是学生独立解决问题能力的缺失。这种能力欠缺的长期后果可能非常严重，毕竟研究生、尤其是博士研究生已经不仅仅是一个知识被动接受者的角色，而是要逐步成长为一个新知识主动制造者的角色。在思维能力方面，研究生的课题设计不能完全指望导师，不能形成思维惰性，反而要在创新思维方面挑战导师。因为创新思维是科学研究中最核心的要素，而且二十来岁研究生的创新思维活力实际上是要强于他们导师的，这是自然规律。在语言能力方面，尽管近年来中国的科研实力与日俱增，但最新的前沿科学进展仍基本以英文发表，英语依然是国际最通用的学术交流语言，因此加强英语阅读、写作及口头交流能力的重要性不言而喻。”李盛英坦言。

加入山大后，李盛英将继续从事微生物合成生物学方面的研究，具体研究方向则从之前的侧重工业产品转向侧重药物研发。“无交叉，不创新。山大有强大的医学院、药学院和化学院，我非常期待与这些学院的老师们建立跨专业的交叉合作，碰撞出令人激动的创新火花，为山大贡献有显示度的重大成果。”关于未来，他充满信心。