分子HIF可作为动脉粥样硬化靶标分子

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-10-28] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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2019年10月24日，北京大学姜长涛团队发表题为”Adipocyte Hypoxia-Inducible Factor 2α Suppresses Atherosclerosis by Promoting Adipose Ceramide Catabolism“的研究论文，该研究发现在16°C的轻微冷暴露和介导的冷诱导生热作用后，脂肪细胞缺氧诱导因子2α（HIF-2α）上调。脂肪细胞HIF-2α缺乏症通过增加脂肪神经酰胺水平而加剧了动脉粥样硬化，从而削弱了肝细胞胆固醇的消除和生热作用。

从机制上讲，编码碱性神经酰胺酶2的基因Acer2被鉴定为HIF-2α的新靶基因，触发了神经酰胺分解代谢。脂肪过表达ACER2可以拯救脂肪细胞HIF-2α缺乏所致的动脉粥样硬化加重。此外，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592激活脂肪HIF-2α对动脉粥样硬化具有保护作用，并伴有脂肪，血浆神经酰胺和血浆胆固醇水平的降低。这项研究强调了脂肪细胞HIF-2α作为对抗动脉粥样硬化的假定药物靶标。

动脉粥样硬化是一种慢性心脏代谢疾病，仍然是全球范围内的主要死亡原因。肥胖是动脉粥样硬化的主要危险因素，它是由脂肪组织功能障碍引起的。脂肪组织功能障碍会导致血脂异常，致动脉粥样硬化性脂肪因子的分泌，血管炎症的激活并促进动脉粥样硬化。相比之下，脂肪组织功能的改善可降低小鼠的动脉粥样硬化，表明脂肪组织是用于治疗这种疾病的假定靶组织。

肥胖会触发脂肪组织的扩张和重塑，导致局部组织缺氧。缺氧诱导因子（HIF）是细胞对缺氧反应的关键调节因子，在调节肥胖引起的脂肪功能异常中起关键作用。 HIF是氧敏感性α亚基和组成性表达的β亚基的异二聚体。

在正常氧气状态下，HIF-α被羟基化并靶向蛋白酶体降解，而在低氧条件下，HIF-α被稳定和活化。已经鉴定出HIF-α的三种亚型：HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α。尽管HIF-1α和HIF-2α在结构上相似，但它们在肥胖引起的脂肪功能障碍中具有不同的作用。脂肪细胞HIF-2α对高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗具有保护作用，而脂肪细胞HIF-1α则加剧了HFD诱导的肥胖，胰岛素抵抗，脂肪炎症和纤维化。但是，尚未研究脂肪细胞HIF-1α或-2α对肥胖引起的动脉粥样硬化的影响。

据报道，冷暴露可通过促进脂肪细胞的生热作用来抑制高脂饮食（HFD）诱导的肥胖症，胰岛素抵抗，脂肪功能障碍和血脂异常。然而，冷暴露对动脉粥样硬化的影响仍在争论中。