新型抑制剂 治疗神经胶质瘤作用显著

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-10-21] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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2019年10月17日，哈佛医学院施扬及Mariella G. Filbin发表题为"Re-programing Chromatin with a Bifunctional LSD1/HDAC Inhibitor Induces Therapeutic Differentiation in DIPG"的研究论文，该研究进行了CRISPR筛选，揭示了敲除编码赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）的KDM1A使DIPG细胞对组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂敏感。一致地，Corin是HDAC和LSD1的双功能抑制剂，在体外和异种移植物中均有效抑制DIPG的生长。

从机理上讲，Corin会增加H3K27M组蛋白抑制的H3K27me3水平，并同时增加分化相关基因的HDAC靶向H3K27ac和LSD1靶向H3K4me1。Corin治疗会诱导细胞死亡，细胞周期停滞和细胞分化表型，并驱动与DIPG患者存活时间延长相关的转录变化。这些数据表明通过同时抑制LSD1和HDAC来治疗DIPG的策略。

儿科高级别神经胶质瘤（pHGGs）是儿童期最致命的脑肿瘤之一，尽管数十年来的临床试验评估了多种策略，包括放疗，化疗和研究药物的多种组合，但仍没有有效的治疗方法。pHGGs的测序已鉴定出编码组蛋白的基因突变，这是染色质调控的关键枢纽。高级别脑干神经胶质瘤称为弥漫性脑桥神经胶质瘤（DIPG）发生在幼儿中，具有非同义的组蛋白突变，在超过80％的患者情况下导致在H3.3 / H3.1（H3K27M）中将Lys27（K27）替换为蛋氨酸（M） 。功能研究表明，H3K27M突变可在体外和动物模型中驱动或加速DIPG的生长，表明表观遗传失调会促进DIPG的肿瘤发生。

LSD1和HDAC的双重抑制改变了DIPG中的染色质景观

H3K27M取代存在于组蛋白尾巴区域，该区域受到广泛的共价翻译后修饰（PTM）修饰，表明此突变可能会破坏PTM模式，导致表观遗传失调。实际上，H3K27M突变肿瘤和细胞系表现出减少的H3K27me3和H3K27me2。此外，H3K27M突变组蛋白在野生型（WT）细胞中的过表达导致H3K27me3的整体减少，而DIPG细胞中突变位点的缺失可以部分恢复H3K27me3的水平，这表明K27M在破坏甲基化中起因果作用。H3K27M突变型肿瘤还表现出其他甲基标记的破坏，包括H3K4me3和H3K36me2，组蛋白乙酰化模式的异常，并降低DNA 5mC甲基化，表明组蛋白突变的多效性后果。尚不完全了解在染色质和DNA修饰状态中控制这些畸变的机制及其在促进DIPG肿瘤发生中的作用。

用Corin对LSD1和HDAC的双重抑制改变了DIPG中的基因表达

研究人员假设由K27M突变组蛋白诱导的染色质异常调节不仅驱动DIPG的生长，而且还使得具有H3突变的肿瘤易受表观遗传疗法的影响或与其他疗法联合使用。根据这一假设，先前的研究表明，含bromodomain蛋白的小分子抑制剂如BRD4，EZH2和组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）可以在体外和体内抑制DIPG的生长。尽管这些研究突显了DIPG表观遗传疗法的潜在前景，但临床试验中单一疗法的高失败率表明，可能需要组合方法来改善患者预后。这项研究的总体目标是确定可以共同靶向增强DIPG对HDAC抑制剂敏感性的染色质调节剂。

依赖Corin的基因与DIPG的预后良好相关

对于该研究，研究人员进行了CRISPR筛选，揭示了敲除编码赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）的KDM1A使DIPG细胞对组蛋白去乙酰酶（HDAC）抑制剂敏感。一致地，Corin是HDAC和LSD1的双功能抑制剂，在体外和异种移植物中均有效抑制DIPG的生长。

从机理上讲，Corin会增加H3K27M组蛋白抑制的H3K27me3水平，并同时增加分化相关基因的HDAC靶向H3K27ac和LSD1靶向H3K4me1。Corin治疗会诱导细胞死亡，细胞周期停滞和细胞分化表型，并驱动与DIPG患者存活时间延长相关的转录变化。这些数据表明通过同时抑制LSD1和HDAC来治疗DIPG的策略。